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结缔组织病相关肺动脉高压的诊治策略_图文

结缔组织病相关肺动脉高压的诊治策略
赵久良 王迁 李梦涛 曾小峰

CTD-PAH的诊治策略
肺动脉高压不容忽视 肺动脉高压多重发病机制 肺动脉高压早诊、早治 “双重达标”治疗策略 SLE-PAH规范化治疗

PAH血流动力学定义

Definitio Mean PAP n of PH ≥ 25 mmHg

Definition of PAH

PAP: pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary artery wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance per MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

Mean PAP ≥ 25 mmHg
PAWP ≤ 15 mmHg
PVR > 3 Wood units

CTD是相关因素所致PAH的首要原因
-美国REVEAL注册研究
?2967例PAH患者,IPAH-1251例,CTD-PAH 641例
Chest, 2010, 138(6): 1383-94.

CTD是相关因素所致PAH的首要原因
-欧洲Bosentan上市后研究
Eur Respir J, 2007, 30(2): 338-44.

CTD在PAH领域的重要地位

60例 30例

130例

PAH是CTD不容忽视的合并症

n=5

n = 34

n = 19

n=3

n= 270
PM/DM
n=1

n = 1133

SLE

n=4

n= 421
SS

n = 10

n = 38
Sec APS
n = 14

n=8

n = 46

n = 70

n = 31

Pri

APS

PH

No PH

APS

SSc

MCTD

系统性红斑狼疮(SLE)的患病数居于首位

中华风湿病学,2006年,10(2):97-100

来自中国的数据:EUSTAR
2009年北京协和医院加入EUSTAR 序贯入组SSc 130例患者常规UCG筛查,RHC证实30例PAH

来自中国的数据:CSTAR

PAH是CTD不容忽视的合并症
中国患病率居世 界各种族第二位 92.9/100,000
估计中国狼疮患者 >1,000,000

PAH是严重影响CTD患者预后的危险因素

I类PAH 中不同原因的预后
CHD IPAH
Years
McLaughlin VV, et al. Chest, 2004;126:78

CTD-PAH患者的预后极差

1.0
一年生存率估计值:84%(95% CI,66-93%)
0.8
PPH 0.6

生存率

0.4

0.2

风险人群:

0.0 0

SScPH 患者数 22

PPH患者数 33

SScPH

Log-rank test x2=4.88, P=0.03

一年生存率估计值: 55% (95% CI,26-76%)

1

2

3

时间(年)

7

3

-

24

15

9

4

5

-

-

3

-

回顾性队列研究,纳入33例肺高压患者及22例SSc相关性肺动脉高压患者,此前接受过肺动脉导管及血管扩张试验,接受地 高辛、华法林和持续静脉应用依前列醇治疗,两组患者血液动力学指标类似,随访生存期。结果示SScPH患者1年生存率明 显低于PAH患者。
Kawut SM, et al. Chest 2003, 123(2): 344-50.

SSc预后:-ILD vs. -PAH
Rheumatology 2009;48:iii25–iii31

PAH已成为SSc患者的主要死因
Ann Rheum Dis, 2007, 66(7): 940-4.

PAH是SLE的重要死因
? 北京协和医院1986年1月至2006年11月SLE住院患者 2558例 ? No.4 (13.8%)

CTD-PAH是一种常见的临床病理生理综 合征

Normal

PAH的病理生理机制
PAH

Plexiform lesion

PAH

Adventitial

proliferation

Medial hypertrophy

Intimal proliferation

Chen et al. J Appl Physiol 1995;79:2122. Gaine S, Rubin L. Lancet 1998; 352:719-25 Wagenvoort & Wagenvoort, Circulation 1970; 42: 1163-84
.

CTD-PAH复杂性:肺血管病变

SSc-PH微动脉病 变

SSc-PH微静脉/毛细血管病变

20

CTD-PAH复杂性:心肌病变

心肌微血管病变

心肌纤维化

CTD-PAH复杂性:肺间质病变
SSc PH+ILD

CTD-PAH:复杂的发病机制

血管重构 原位血栓形成
基质重构 Clin Dev Immunol, 2012, 2012: 854941. 胶原沉积

长期血管挛缩 平滑肌细胞功能异常 内皮细胞功能异常

CTD-PAH的早期筛查、早期诊断

PAH的临床特点
起病隐匿,临床症状无特异性 进展迅速,往往发现已经中晚期
问题1:什么样的患者容易罹患PAH? 问题2:如何做到早期筛查,早期发现?

高度警惕CTD-PAH相关的表观特征 —雷诺现象&指端血管炎

高度警惕CTD-PAH相关的血清标志 —抗RNP抗体

SLE-PAH的相关危险因素
Rheumat Int. 2011, Mar 25. Epub

SLE-PAH:临床特点分析
Lupus, 2013, 22(11): 1192-9.

SLE-PAH的相关危险因素
Lupus, 2013, 22(11): 1192-9.

SLE-PAH危险因素筛查单中心研究
PUMCH单中心研究

SLE-PAH危险因素筛查单中心研究

SSc-PAH高危因素筛查研究
34

SSc-PAH:临床症状与体征
?RP,雷诺现象;DU,指端溃疡;PF,肺纤维化;GERD,胃食管返流病 35

SSc-PAH:抗核抗体谱ANA

?ANA,抗核抗体;dsDNA,抗双链DNA抗体;Sm,抗Sm抗体;

?RNP,抗RNP抗体;SSA/SSB,抗SSA/SSB抗体;

?Scl-70,抗Scl-70抗体;ACA,抗着丝点抗体

36

SSc-PAH:肺功能PFT
37

SSc-PAH:多因素Logistic回归分析
38

DETECT研究两步法

DETECT研究两步法

DETECT研究两步法

CTD-PAH的诊治策略
强调“早期筛查” “双重达标”理念

改善预后的关键-早期干预

改善预后的关键-早期诊断

早期诊断可延长PAH患者的存活期

存活率(%)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

100% 75%
(95% CI 46-90%)
1年

81%
(95% CI 51-93%)

73%
(95% CI 43-89%)

31%

(95% CI 11-54%)

25%

(95% CI 8-47%)

3年

5年

早期规范筛查PAHSSc(n=16) 常规检查PAH-SSc(n=16)
64%
(95% CI 33-84%)
P=0.0037 HR=4.15 (95% CI 1.47~11.71)
17%
(95% CI 3-39%)
8年 随访时间

研究人群来自2个同一时期的研究(2000/2003),筛选出SSc-PAH患者32例,其中 16例经常规筛查检出PAH,另16例经早期规范筛查检出PAH。

Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011, 63(11): 3522-30.

CTD的确诊可促使更早筛查PAH

CTD-PAH的双重达标治疗理念

PAH的达标治疗理念
Eur Respir Rev, 2010, 19(118): 272-8.

SLE需要引入达标治疗的理念

双重达标的策略:早期应用
特别重视!!

一重达标:控制CTD

一重达标:控制CTD

一重达标:控制CTD
Lupus, 2011, 20(10): 1047-56.

SLE-PAH早期治疗

SLE-PAH:可治愈的PAH?

SLE-PAH早期干预

SLE-PAH早期干预研究

PUMCH单中心研究
SLE诊断

达标41例 死亡14例

随访时间≥6月
有效人数104例 失访2例

SLE-PAH早期干预研究

双重达标的策略

双重达标的策略
Arthritis Rheum, 2008, 58(2): 521-31.

问题:所有CTD?治疗的时机?
Chest, 2006, 130(1): 182-9.

CTD-PAH的免疫治疗-不应放弃
糖皮质激素及免疫抑制剂—合理应用!
疾病的取向:SLE/pSS 病程的取向:early-stage 全身活动性的取向:activity 肺动脉高压可逆性的取向:reversible

CTD-PAH的免疫治疗-并非万能
肺动脉高压的治疗进展—适时联合!
疾病的取向:SSc/MCTD 病程的取向:end-stage 全身活动性的取向:inactivity 肺动脉高压可逆性的取向:irreversible

二重达标:积极治疗PAH

二重达标:积极治疗PAH

预后因素
右心室衰竭的临床证据 进展速度 晕厥
W HO功 能 分 级 6分 钟 步 行 距 离 心肺功能检测 脑 钠 肽 /N 末 端 尿 钠 肽 原
血浆水平 心脏彩超的发现
血流动力学
患者状态
治疗

预后好

灰色区

预后差





慢 无 I, II 长 (> 500米 ) 最 大 耗 氧 量 > 15

快 有 IV 短 (< 300米 ) 最 大 耗 氧 量 < 12

正常或接近正常

明显升高

无心包积液 T A P S E > 2.0 cm
右房压 < 8 mmHg 且 心 指 数 ≥ 2 .5 L /m in /m 2

有心包积液 T A P S E < 1,5 cm
右 房 压 > 15 m m Hg 或 心 指 数 ≤ 2 .0 L /m in /m 2

稳定,满意

稳定,不满意

不稳定,恶化

不变

上阶梯强化

二重达标:积极治疗PAH

二重达标:积极治疗PAH

PAH新药:鸟苷酸环化酶激动剂- Riociguat
68

PAH新药:Macitentan与Serephin研究
Macitentan:一种ETA
高组织亲和性 长效 非选择性拮抗剂
Seraphin试验
采用联合终点:TTW 临床事件决定研究进程 大样本:742例 长期:96周 CTD-PAH:占30.5% 亚洲人群:27.7%
69

PAH新药:Macitentan与Serephin研究
70

PAH新药:曲前列素-前列环素类似物

内皮细胞
前列环素类似物(+)

花生 四烯酸
前列环 素 转 运
前列环 素

前列环素 合成酶

PAH患者 前列环素合 成酶表达减 少(—)

平滑肌细胞

cAMP ↑

抗增殖

扩张血管

抑制血小板聚集 抗血栓

PAH新药: 瑞莫杜林72h内血流动力学改变

PAH新药:Selexipag与Griphon研究
高选择性长效口服环前列腺素IP受体激动剂 允许靶向药物联合治疗:+ERA,+PDE5 采用联合终点:TTW 大样本:1156例 长期:临床事件决定研究进程,平均0.7~3.8年 PAH患者的死亡率事件风险降低39% 目前已经在欧洲申请上市(Uptravi)
73

CTD-PAH的靶向治疗新策略
以往:出现PAH恶化时,升阶梯治疗 目前:联合治疗的时机
FC III-IV:病情无改善 FC II:病情恶化
最终目标:所有患者达到FC I~II

SLE-PAH的诊治共识解读

SLE-PAH诊治共识解读
首要原则
鉴于SLE-PAH的复杂性和难治性,推荐由风湿科主导, 包括心脏、呼吸、急诊、影像、康复等多学科构建的 诊治中心完成诊断、评估、治疗和随访。 医生应与患者共同制定SLE-PAH的最佳治疗方案。 SLE-PAH治疗要遵循卫生经济学原则,充分考虑客观 医疗资源。

SLE-PAH诊治共识解读
建议1:SLE-PAH的早期诊断,早期干预将有力改 善患者的预后

SLE-PAH诊治共识解读
建议2:SLE-PAH的高危患者(即心包炎和/或胸 膜炎、抗RNP抗体阳性和/或雷诺现象),应每年 行TTE和肺功能筛查PAH

SLE-PAH诊治共识解读
建议3:已确诊的PAH患者,应请风湿科参与筛查 并确诊潜在的SLE或其他CTD
CTD-PAH在相关因素PAH中所占比例高

SLE-PAH诊治共识解读
建议4:疑诊SLE-PAH的患者推荐进行RHC检查明 确诊断,并需注意鉴别可能存在或并发其他导致 PH的病因。
SLE-PAH发病机制的复杂性

SLE-PAH诊治共识解读
建议5:确诊SLE-PAH的患者应全面评估病情,尤 其是针对PAH的功能、血清学、影像、血流动力 学及生活质量评估。
PAH评估涉及5各方面 SLE亦需要全面评估,临床、血清学,活动指数,损伤 指数

SLE-PAH诊治共识解读
建议6:SLE-PAH的治疗目标应是SLE和PAH的双 重达标,以延长患者TTCW为目标,最终延长患 者生存期,提高生活质量。

SLE-PAH诊治共识解读
建议7:SLE-PAH的治疗策略应强调针对SLE基础 病免疫抑制治疗的重要性。 建议8:SLE-PAH的治疗策略中也应重视针对PAH 的一般和靶向治疗。
CTD活动指数高:控制CTD≥治疗PAH CTD损伤指数高:不应盲目强化免疫抑制治疗 强调达标治疗,必要时联合治疗

SLE-PAH诊治共识解读
建议9:推荐SLE-PAH患者尽量参加一项PAH的临 床研究。 建议10:SLE-PAH的规律随诊和严格控制病情是 改善预后的重要途径。
更加强调随访管理的重要性 充分利用现有平台,提高患者依从性
慈善援助项目 CTD-PAH临床注册网络数据库

CTD-PAH诊治平台

团队工作

心内科

放射科

CTD-PAH

病理科

风湿科

呼吸科

实验室

开展中国风湿届自己的CTD-PAH研究

谢谢
北京协和医院风湿免疫科

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